우울증 조절 유전자 기능 밝혀졌다!
한양대 손현 교수팀, 연구결과 PNAS 게재


마음의 감기 ‘우울증’. 우울증은 현대인의 대표적인 질병으로, 국내에서만 130만 명 정도 앓고 있다고 알려져 있는데요, 실제 가벼운 우울증은 정신 질환이 아니라는 정부 발표가 나올 정도로 흔한 질병으로 여기고 있습니다.

이러한 우울증은 연령과 성별의 차이 없이 널리 퍼져있는 정신병으로, 만성 질환으로 진행될 수 있습니다. 지금까지 뇌의 해마*에 있는 신경세포의 기능과 구조가 위축되면 우울증이 생기는 것으로 알려져 왔으나 이러한 현상이 어떻게 우울증과 관련되는지, 우울증 치료제는 어떻게 약효를 나타내는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없었습니다.

   * 해마 : 대뇌 겉질 밑에 존재하며 학습과 기억에 관여

하지만 최근 ‘21세기프론티어 뇌프론티사업단의 한양대학교 손현(49) 교수팀이 '뉴리틴 (neuritin)'이라는 유전자가 우울증에 관여함을 밝혀낸 것으로 전해졌습니다!

손현 교수팀은 흰쥐의 우울증 모델을 대상으로 지난 4년간 행동 유형을 비롯한 분자기전을 연구한 결과 뇌의 해마 신경세포에서 ‘뉴리틴’이라는 유전자가 우울증에 관여한다는 사실을 밝혀냈습니다.


그림 1. 만성스트레스 (CUS)에 의해서 해마영역의 뉴리틴 유전자 발현 감소
사진은 만성스트레스를 경험하여 우울증이 유발된 흰쥐 대뇌에서 뉴리틴 유전자의 발현을 관찰한 결과이다. 스트레스를 받지 않은 흰쥐의 뇌와 비교하였을때 스트레스를 받으면 해마의 치상 (화살표)에서 뉴리틴 발현 이 감소하나 만성 스트레스를 받는 흰쥐에게 같은 기간동안 우울증 치료제인 fluoxetine (prozac)을 투여하면 다시 뉴리틴 발현이 정상과 비슷하게 회복된다.

우선 연구팀은 뉴리틴이 신경돌기(neurite)*의 성장을 촉진시키는 기능이 있다는 사실에 착안하여 뉴리틴이 부족하면 우울증이 유발되고, 많이 만들어지면 우울증이 완화된다는 가설을 세우고 연구에 착수했습니다.

   * 신경돌기 : 신경세포에서 자극을 수용하고, 자극을 전하는 돌기

연구팀이 흰쥐에 만성 스트레스로 우울증을 유발시킨 후 해부학적으로 검사한 결과! 뉴리틴 유전자가 감소한 것을 확인하였으며, 우울증이 유발된 흰쥐에 우울증 치료제인 fluoxetine을 투여한 후 뉴리틴 발현이 정상과 비슷하게 회복됨을 밝혀냈습니다.


그림 2. 뉴리틴을 과발현하는 신경세포의 분화
사진은 해마 신경세포에 뉴리틴 (AAV-Nrn)을 인위적으로 많이 발현하도록 조절하면 신경돌기의 발달이 증가함을 볼 수 있다.

또한 유전자 발현기술을 이용하여 흰쥐의 해마에서 뉴리틴 발현을 증가시킨 결과 신경돌기의 발달과 시냅스* 돌기 밀도가 증가하면서 우울증이 완화되는 것을 행동검사를 통해 확인하였습니다.

   * 신경세포에서 다른 신경세포로 신호를 전달하는 연결지점

이러한 연구결과는 뉴리틴이 우울증 치료 효과를 나타내는데 중요한 단백질임을 과학적으로 규명한 것으로 신경기능과 정신질환 연구 분야에서 주목받을 성과로 평가받고 있는데요, 이에 대해 손현 교수는 “신경세포의 활성도에 의해 발현이 증가하는 뉴리틴이 우울증에 관여하고 있음을 밝혀 신경활성도와 우울증이 연계되어 있다는 새로운 연결고리를 찾아냈다는 점에서 의미가 크다.”고 연구의 의의를 밝혔습니다.



그림 3. 뉴리틴 과발현에 의한 우울증 행동 완화
좌측은 우울증을 검사하는 행동검사중 강제 수영검사 (좌)와 무쾌감증을 검사하는 설탕물 선호도 검사 (우)를 나타내는 사진이다.  강제 수영 검사에서 움직임이 없는 immobility 시간이 길수록, 설탕물 선호도가 낮을 수로 흰쥐의 우울증이 심하다고 볼 수 있다.


한편, 이번 연구결과는 세계 최고 권위의 과학학술지인 ‘미국국립과학원회보(PNAS*)' 6월호에 게재됐습니다.

용어설명

1. 우울증
우울증은 연령과 성별의 차이 없이 모든 개체에게 영향을 미치는 정신병 중 가장 일반적이고 널리 퍼져 있는 병의 하나이다. 우울증은 유병률이 약 17%에 달하는, 모든 의학적 장애 중에서도 가장 무력한 장애 중 하나이다. 우울증은 종종 초년에 나타나, 만성 질환으로 진행될 수 있으며, 관상혈관 질환, 당뇨병 및 골다공증과 같은 다른 내과적 질환의 예후에 부정적인 영향을 줄 수 있다.

우울 장애는 다음과 같은 3가지 종류의 주요 화합물로 치료하는 것이 가장 일반적이다: 1) 모노아민 산화효소 억제제; 2)복소환식 항우울제; 및 3) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI). 하지만, 현재 처방되는 항우울제는 수많은 부작용과 재발의 측면을 나타낸다. 그 외, 우울증, 스트레스 및 그와 동반된 정신병리를 진단하고 그 진행도를 측정하며 치료 반응을 평가할 수 있는 효율적 생물학적 표지자가 없으며 동물 모델을 이용하여 도출된 뇌기능 항진 및 치료 후보물질에 대한 정보도 없는 실정이다. 따라서, 보다 치료효과가 높은 우울증 치료제의 개발은 매우 중요한 기술분야이다.
2. 신경위축 (Neuronal atrophy)
신경위축이란 신경세포의 구조가 정상세포에 비해 작아지거나 발달이 늦어져 정상세포와 비교하였을때 구조 및 기능이 낮아진 상태로서 신경위축이 심하면 신경세포가 사멸할 수도 있다. 이러한 신경위축을 동반하는 대표적인 질환으로는 노화, 뇌졸중, 우울증, 알쯔하이머병 등이 있다.
3. 신경 돌기
신경 세포체에서 뻗어 나온 돌기로서, 신경 섬유라고도 한다. 신경돌기에는 두 가지 종류가 있는데, 수상돌기는 짧고 뉴런에서 자극을 받아들이는 역할을 하고, 축색돌기는 자극을 다른 뉴런이나 반응기로 전달한다. 신경세포의 기능을 수행하는 부분이므로 이 신경돌기를 발달시키는 약물이나 단백질은 신경세포의 기능을 증진시키는 역할을 한다.
4. 시냅스
시냅스란 한 뉴런에서 다른 세포로 신호를 전달하는 연결 지점으로서 뉴런이 작동하는데 있어 중요한 역할을 한다. 뉴런이 신호를 각각의 표적 세포로 전달하는 역할을 한다면, 시냅스는 뉴런이 그러한 역할을 할 수 있도록 하는 도구이다.
5. 시냅스 돌기
시냅스를 형성하기 위해 돌출된 신경돌기의 아주 미세한 부분으로서, 신호 전달에 매우 중요한 위치.

 

출처 : 교육과학기술부 보도자료(http://mest.korea.kr/gonews/branch.do?act=detailView&dataId=155835937&sectionId=b_sec_2&type=news&currPage=3&flComment=1&flReply=0)

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굿가이(Goodguy)

우리 생활 속 과학이야기

블랙아웃, 당신의 뇌가 깜박인다?

일과가 끝난 후 좋은 사람들과 모여 마시는 한 잔의 술은 그 어떤 것보다 달콤하죠. 하지만 과도한 음주는 다음 날 전날의 일들을 전혀 기억하지 못하는 ‘필름 끊김’ 현상을 일으키는데요, 오늘 이 시간에는 '블랙아웃'이라고 불리는 이 현상에 대해 알아보겠습니다. 

@plastAnka / http://www.flickr.com/photos/plastanka/5506400863/



다양한
의미의 ‘블랙아웃’

사실, ‘블랙아웃’이라는 용어는 다양한 의미로 사용되고 있습니다.
우선 의학 용어로서는 '술을 너무 많이 마셔서 일시적으로 기억이 끊기는 현상'을 의미합니다. 우리가 흔히 ‘필름이 끊겼다’라고 말하는 현상을 지칭하고 있죠. 군사적 용어로는 '본격적인 미사일 공격에 앞서 한 발 또는 수발의 핵공격으로 적의 미사일 방어체계를 무력화시키는 전략'을 말합니다. 또는 '전투기가 급상승 할 시에 발생하는 일시적인 시력상실'을 말한다고도 하네요.

@Sarah G.../http://www.flickr.com/photos/dm-set/3651344537

또, '광범위한 범위에서 발생하는 대규모 정전'을 의미하기도 하는데, 단순한 정전과 달리 오랜 시간에 걸쳐 광범위하게 정전되는 경우를 말한다고 합니다. 디자인상 보이지 말아야 할 부분을 검정으로 처리하여 보이지 않게 하는 방법을 지칭하는 용어 역시 ‘블랙아웃’이고요.

‘블랙아웃’, 그 원인은...?
이처럼 블랙아웃의 다양한 의미 중에서 오늘 다루고자 하는 것은 의학 용어로서의 블랙아웃, 바로 과도한 음주 후 발생하는 알콜 유도성 기억 장애 현상입니다. 음주 후 단기성기억상실증 또는 알코올성 단기기억상실증이라고도 부르는 ‘블랙아웃’은 기억상실은 있지만 의식의 소실은 없는 것이 특징입니다.

@jesus-leon / http://www.flickr.com/photos/jesusleon/3984123831/


그동안 블랙아웃의 원인은 알코올로 인한 해마의 손상으로 추정되어 왔습니다. 해마는 '해마회'라고도 하며 기억의 형성과 저장을 유지하는 가장 중요한 부위로, 열·압력·약물 등의 영향에 약한 것으로 알려져 있습니다. 이 해마의 역할은 뇌세포들을 연결하는 것, 단기기억을 장기기억으로 변환시키는 역할을 합니다. 그렇기 때문에 이 해마를 잘라내면 15초 전까지의 일까지만 기억하고 그 이후의 일은 기억하지 못한다고 하네요.

알코올이 체내에 흡수되면 이때 발생한 아세트알데하이드가 해마를 손상시켜 기억의 저장을 방해하게 됩니다.  술을 마시면 알코올이 혈관을 타고 온몸에 퍼지게 되는데 우리의 뇌는 다른 장기들보다 산소와 피의 공급량이 많기 때문에 뇌세포가 혈관을 타고 흐르는 알코올에 의해 손상을 입게 되는 것입니다.
이처럼 블랙아웃 현상은 술 마시는 양과 속도에 비례해 발생한다고 많이 알려져 있지만 최근 이와는 다른 내용의 연구결과가 발표되어 관심을 모았습니다.

@GreenFlames09 / http://www.flickr.com/photos/greenflames09/100782021/


'저널 알코올 중독 : 임상 및 실험연구 저널(journal Alcoholism : Clinical & Experimental Research)' 6월호에 발표될 예정인 미국 펜실베니아 연구팀의 블랙아웃 연구결과에 따르면 술을 많이 마신다고 해서 블랙아웃 증상을 겪는 것은 아니라고 합니다.

그렇다면 이 연구에서 말하는 블랙아웃의 원인은 무엇일까요? 이를 알아내기 위해 연구팀은 블랙아웃을 경험한 적 있는 학생 12명과 그렇지 않은 학생 12명의 음주후 뇌 MRI 사진을 비교했는데요, 그 결과 음주 전에는 이들의 뇌 활동 패턴이 매우 비슷했지만 음주후에는 전혀 다른 양상을 보였다고 합니다. 이는 유달리 술에 민감하게 반응하는 뇌를 가진 사람이 있기 때문이라고 전했는데요, 연구를 이끌었던 리건 R. 웨더힐 미국 펜실베이니아대학 교수는 "블랙아웃 증상을 보이는 사람들은 알코올 등 어떤 특정 성분에 반응하는 뇌를 가지고 있거나 도파민 분비량의 차이를 보일 수 있다"며, "뇌의 인지력과 기억력을 담당하는 부위에 화학적인 변화가 발생해 '블랙아웃' 현상을 경험하게 되는 것"이라고 설명 했습니다.

@Imagens Evangélicas / http://www.flickr.com/photos/imagensevangelicas/6339939867/


또한 블랙아웃을 자주 경험하는 사람의 뇌는 소량의 술을 마셔도 금방 취하거나 기억을 잃을 수 있고, 술을 많이 마실수록 증상은 더 심해진다고 덧붙였습니다.

블랙아웃 현상의 정확한 원인은 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 보이지만, 중요한 것은 과도한 음주는 어떤 의미에서든 좋지 않으며, 자제할 필요가 있다는 것이겠죠. 알코올성 치매의 첫 신호라고도 하는 ‘블랙아웃’. 적당량의 술과 여유로운 시간으로 건강한 음주생활을 즐기세요~

* 브라운 아웃(Brown Out)
음주 후의 부분기억상실 증상을 말한다. 당시의 기억에 대한 힌트를 주면 몇몇 장면을 기억하는 현상.


 

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굿가이(Goodguy)

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포도추출물기억력을 상승시킨다?

지난 5일 교육과학기술부와 한국연구재단에서는 보도자료를 통해 포도추출물로 알츠하이머 병을 예방하고 치료할 수 있는 길이 열렸다고 전했습니다. 그동안 알츠하이머병은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로 공포의 대상이었는데요, 포도추출물이 기억력을 향상시켜 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있다는 이번 연구결과로 치료법에 박차를 가할 수 있게 되었습니다.

출처:플리커(@catsper)

당뇨병은 알츠하이머병의 위험인자로, 특히 신경세포의 퇴행성변화와 신경염증을 촉진시켜 심각한 기억력 저하를 초래하는 것으로 알려져 있었으나 현재까지 당뇨병에 의한 중추신경계의 생태병리학적 메커니즘은 명확히 밝혀지지 않았습니다.

경상대 노구섭 교수(40세)가 주도하고 전병탁 박사(제1저자) 등이 참여한 연구팀은 장기간 고지방식을 먹은 비만쥐를 통해 혈액, 간, 지방 및 뇌에서 인슐린저항성과 지방세포의 염증뿐만 아니라, 해마*에서 신경세포의 퇴행성변화를 관찰하였습니다.

기억과 학습을 담당하는 해마에서 신경세포 인슐린 저항성이 증가하는 것이 에너지대사(AMPK/ACC)신호전달계, 신경전달물질(콜린아세틸전이효소)의 분비감소 및 지질과산화와 타우(tau)인산화의 증가를 유도하여 결국 신경세포의 퇴행성변화를 일으킨다는 사실을 확인하였는데요, 뿐만 아니라 이러한 비만으로 인한 기억력 손상은 포도추출물(레스베라트롤*)을 먹으면 개선된다는 사실도 밝혀냈습니다.  

※ 해마(Hippocampus) : 대뇌의 양쪽 관자엽(측두엽)안에 존재. 일화, 학습과 기억 등 인지기능 담당
*) 레스베라트롤(resveratrol) : 식물이 곰팡이나 해충 같은 좋지 않은 환경에 직면했을 때 만들어내는 식물성 천연 폴리페놀계 물질로, 포도껍질, 포도씨, 땅콩에 들어 있음

고지방식과 함께 레스베라트롤을 섭취한 쥐는 인슐린 저항성 등이 억제되어 학습효과와 기억력 감퇴가 회복되었음을 관찰하였는데, 이는 레스베라트롤이 비만에 의한 당뇨로 발생된 만성염증과 신경염증을 감소시킬 뿐만 아니라 기억력 손상도 개선하였음을 나타내는 것이었습니다.

(왼쪽부터) 노구섭 경상대 교수, 신현주 박사과정생, 정은애 연구원, 전병탁 박사

노구섭 교수는 “이번 연구를 통해 대표적인 퇴행성뇌질환인 알츠하이머병을 지연시키는 약물을 개발하는데 중요한 단서를 제공하고, 향후 당뇨병 등 난치성 또는 퇴행성 질환의 새로운 치료법을 개발하는데 단초를 제공할 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔습니다. 

한편, 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 선도연구센터사업(MRC)과 경상남도의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 내분비와 대사분야의 권위 있는 학술지인 ‘미국당뇨병학회지(Diabetes)' 온라인 속보(2월 23일자)에 게재되었습니다.
(논문명: Resveratrol attenuates obesity-associated peripheral and central inflammation and improves memory deficit in high fat diet-fed mice)

[실험내용]


그림 1. 장기간의 고지방식이는 지방간과 간세포의 염증을 유발함. (A) 간세포사이에 지방망울이 축적됨. (B) 간세포에서의 지질과산화(lipid peroxidation; 4-HNE) 증가 (C) 간세세포에서 대식세포(macrophage; F4/80) 증가.

그림 2. 기억과 학습 중추인 해마부위에서의 인슐린 저항성 증가는 신경세포의 에너지대사 신호전달계의 감소와 TAU인산화 증가에 따른 신경퇴행성을 유도함.

그림 3. 모리스수중미로검사(Morris water maze test)를 이용하여 기억력 손상유무를 확인함. 도피대를 찾아 올라갈때까지의 잠재기(latency), 수영거리, 그리고 도피대가 있었던 곳에 머무르는 시간을 비교 분석하였음. 고지방식이(HFD) 동물군에 비해 레스베라트롤(HFD+RES)을 섭취한 동물군의 기억력이 향상됨을 알 수 있음.

C57BL/6 생쥐를 이용해서 저지방식이, 고지방식이, 고지방식이에 레스베라트롤을 넣은 식이 그리고 저지방식이에 레스베라트롤을 넣은 식이 이렇게 4개의 동물군으로 나누어 20주 동안 실험을 진행한다. 20 주 후에 기억력 손상을 확인하기 위해서 모리스수중미로검사*를 실행한다.

(*모리스수중미로검사 : 학습과 기억능력을 평가하기 위하여 많이 사용되는 검사법으로 동물이 숨겨진 도피대를 찾기 위해 단서를 이용하면서 수영을 해야 하는 공간 탐색 방법.)

대사인자(metabolic parameters)의 변화를 알아보기 위해서 ELISA를 실시한 결과 일반적인 제2형 당뇨의 증상과 동일하게 고인슐린증, 고렙틴혈증 그리고 저아디포넥틴혈증 등이 발생하였고, 혈청내 TNF-α의 수치도 증가하였다.

고지방식이 동물군에서는 간과 지방세포에서의 대식세포(macrophage)의 침투와 인슐린저항성(insulin resistance)이 나타났으며 레스베라트롤이 이를 억제해주는 결과를 얻었다. 고지방식이 동물군의 해마(hippocampus)에서 TNF-α와 Iba-1(미세아교세포 표지자)의 발현이 증가하였지만 레스베라트롤에 의해 감소되었다.

또한 고지방식이 동물군에서 AMPK의 활성이 감소하였고, Tau 단백질의 인산화가 증가하지만 레스베라트롤을 처리한 동물군에서는 AMPK의 활성의 증가와 Tau단백질의 인산화가 감소하는 효과가 나타났다. 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine)을 합성하는 콜린아세틸 전이효소(ChAT)가 고지방식이군에서 감소되었으며, 레스베라트롤을 처리한 동물군에서 증가되었다. 그리고 모리스수중미로의 결과에서도 고지방식이 동물군에서 낮은 학습효과 및 기억력 감퇴를 보였지만 레스베라트롤을 처리한 군에서 회복되는 효과를 얻었다.

 

자료 | 교육과학기술부, 한국연구재단 보도자료

 


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